民国23年(1934年)3月,设立沪南区卫生事务所(在方斜路、林荫路附有诊疗所),办理沪南一切卫生事宜。管理范围南至漕河泾,西迄徐家汇,东沿黄浦江,北法租界。民国26年八一三事变后,上海市卫生局及所属区卫生事务所均奉命于11月15日暂行结束。民国30年7月1日,伪南市区卫生事务所成立,先设于文庙公园,后迁方斜路妇孺医院旧址,民国31年又迁入中华路247号(大东门口)王氏宗祠。民国34年2月20日伪南市区卫生事务所裁撤,部分人员划入伪卫生局南区第四办事处。

    抗战胜利后,全市划分为8个卫生区,原邑庙区属第一区范围,蓬莱区属第三区范围。民国34年12月17日第一区卫生所成立,设址汉口路340号。邑庙卫生分所于民国35年2月20日接收伪卫生局南区第四办事处后,于3月1日成立,设址南王医马弄42弄1号,同年8月16日,改组为邑庙区卫生事务所,第一区卫生所改组为老闸区卫生事务所。第三区卫生所于民国34年10月21日成立,设址贝勒路(今黄陂南路)630号。蓬莱卫生分所于民国34年12月10日成立,设址中华路1584号,民国35年8月17日改组为蓬莱区卫生事务所,第三区卫生所改组为泰山区卫生事务所。

    1949年5月上海解放后,区接管专员派员接管区卫生事务所。1950年7月,邑庙区人民政府卫生科、蓬莱区人民政府卫生科相继建立,原两区卫生事务所同时撤销。1959年8月,蓬莱区撤销卫生科建立卫生局。1960年1月邑庙与蓬莱两区合并,建立南市区卫生局。“文化大革命”期间,区卫生局受冲击,区革委会建立教卫组,掌管文教卫生业务,1976年3月起,卫生组单列。1977年12月恢复成立南市区卫生局。