一、抗生素制药技术

1950年9月6日,青霉素钾盐在上海华东人民制药公司青霉素实验所试制成功。1951年3月,在200加仑(909.2升)发酵罐中成功地制造出第一批青霉素成品。在此基础上,继续进行菌种选育、提高发酵单位、原料代用、工艺改进等研究。1953年5月1日,上海药品三厂开始大量生产青霉素,实现了抗生素的工业化生产。1955年7月,研究成功普鲁卡因青霉素微晶结晶工艺。1957年6月21日,金霉素生产工艺研究成熟投入生产。1958年,四环素提炼工艺取得突破。同期,还研制成链霉素、土霉素、红霉素、氯霉素、新霉素等。60年代起,开发大环内脂类、多肽类、氨基糖苷类、多烯类抗生素。1961年,为进一步开发半合成青霉素,筛选到可裂解青霉素侧链的大肠杆菌,从而得到6-氨基青霉烷酸(6-APA),成为开发半合成青霉素的里程碑。至1969年,研制成灰黄霉素、制菌霉素、庆大霉素和第一代半合成青霉素——甲氧苯青霉素。70年代开始,为发展半合成头孢类抗生素及其起始原料,工艺技术发展的重点移向头孢菌素系列产品及其侧链母核7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)。1971年,研制成第一代半合成头孢霉素——头孢噻吩钠。同期,又研制成头孢立新、强力霉素等。改进了两性霉素、链褐霉素、呋苄青霉素、硫脒头孢菌素(头孢-18)的生产工艺路线。1978年,研究成功固定化细胞制备6-氨基青霉烷酸新工艺,1980获国家发明三等奖。1979年,研制成功酶法制备头孢霉素Ⅳ号新工艺。1980年,以酶法制备7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的工艺研究达到国际水平。同年,研究成功抗生素的残留溶媒测定方法和头孢霉素C发酵液的高效液相色谱分析法。1981年,研制成第三代半合成青霉素—氧哌嗪青霉素(T-1220)、全合成抗生素磷霉素。1982年,研究成青霉素效价自动分析仪及其分析方法。1984年,又研究成头孢霉素C效价自动分析仪及其分析方法。同年,抗肿瘤抗生素阿霉素半合成工艺路线研究成功,填补了国内空白。该年和1985年,分别研制成第二代、第三代头孢霉素头孢孟多酯钠和头孢哌酮钠。1986年,头孢霉素C菌种发酵、提取及裂解工艺研究获国家“六五”科技攻关奖；红霉素高产菌株SIPI2-13推理选育、盐霉素生产工艺研究达到国内领先水平。1989年,抗肿瘤免疫赋活剂沙培林(链球菌722)生产工艺研究成果填补国内空白。1990年,头孢霉素C高产菌株经多年选育,其发酵平均水平为28903单位,达到国际水平。

[1952年童村(左三)与工作人员进行青霉素研究]

二、化学合成药制药技术

20世纪初,上海开始研究化学合成药物。至1949年上海解放前夕,试制成磺胺噻唑、咖啡因、扑痨息等产品。但量少质差成本高,化学合成技术落后。解放后,首先在磺胺类、地方病治疗药等合成技术方面取得进展。1950年,开展提高磺胺噻唑及治疗黑热病药物葡萄糖酸锑钠等合成技术的研究。1953年,研制成对结核杆菌有抑制和杀灭作用的新药异烟肼,以及治疗血丝虫病药海群生。1956年,在磺胺类药研究方面,研制成比磺胺噻唑疗效好、毒副作用小的磺胺嘧啶。1958年,研制成国内第一个甾体激素黄体酮和第一个抗肿瘤药盐酸氮芥和维生素A合成工艺路线。1959年,采用国产薯芋皂素为原料,经降价制成妊娠双烯醇酮醋酸脂,经6步反应制得醋酸可的松。此工艺远较国外14步反应简便。该年,以犁头霉菌生物氧化法引入11β—羟基制备氢化可的松。其采用树脂法提取,较国外的溶媒法提取产品质量好,在皮质激素合成工艺上第一次实现突破,使国内可的松合成技术跻身于世界先进水平之列。同年,研制成维生素B₆,填补了国内空白。1963年,对维生素B₆进行工艺改进,改用稀浓度常压氢化工艺,总收率提高,产品质量达到国际水平,上海的维生素产品开始出口外销。这一年,对磺胺噻唑工艺进行改进,以氯乙醛工艺替代氯化醛酯工艺。1964年,改进维生素C的结晶工艺；抗肿瘤药合-14、安静药里勃灵、抗癫痫药扑痫酮的生产技术达到国内先进水平。1966年,改进双炔失碳酯生产工艺,割除为保护C₁₇酮的有关反应,尤其是氧化开环和丙酯化两个单元反应工艺有突破。1969年,研制成防疟片2号和防疟片3号。防疟片2号采用周效磺胺与乙胺嘧啶配伍,具有排泄慢、毒性小、与氯喹无交叉抗药性的优点；防疟片3号是国内首创的预防效果最长的抗疟药,中国抗疟药研制水平达到国际水平。1970年,采用国产原料研制成高效皮质激素,填补国内甾体激素生产技术上的空白。1971年，上海第二制药厂与上海医药工业研究院的科技人员协作，利用中国科学院微生物研究所等单位找到的可使梨糖氧化成2-酮基-L-古龙酸的菌株。进行维生素C二步发酵新工艺的研究。1973年4月取得小试成功，1974年通过鉴定，1975年投入生产。这项新工艺减少了反应步骤，降低了原料成本，革除有毒溶剂。1978年获全国科学大会奖。1972年,研制成维生素B₆甲酰化恶唑工艺。次年,合成盐酸吡硫醇(脑复新)。1974年,在研究中药五味子有效成份的基础上研制成治疗慢性、迁延性肝炎的新药联苯双酯；在对—孟烯二醇的研制上,采用资源丰富的工业副产物双戊烯为原料,经氧化氢溶液一步反应制得新驱蚊药,其合成工艺简便。1975年,研究成长春碱转化硫酸醛基长春碱(长春新碱)工艺,采用总碱硫酸盐直接转化醛基长春碱,简化了工艺。1978年,通过大鼠实验性的矽肺模型,发现长效抗疟药磷酸喹哌对其有效,开辟了矽肺治疗药物的一个新方向。该年,对甲苯咪唑、炔诺酮、乙胺丁醇进行工艺研究,由邻——二氯苯为原料经酮化、氨化、缩合制成甲苯咪唑取代原来的6步反应；以氯代丁二烯亚胺添加有效催化剂的新工艺,割除汞剂,并用柱层析法进行精制,使炔诺酮产品质量达到美国药典标准；以制皂工业下脚丁酸为原料,经溴化、氨解、酰化、拆分等反应,在拆分中采用固定氨基酰化酶,使化学合成技术达到新水平。1980年,研制成以丙二酸二乙酯为起始原料制备L—苯丙氨酸,该工艺采用固定化氨基酰化酶法进行拆分,液相能直接消旋,简化操作,充分利用D—型体；对甲氰咪胍工艺进行改进,采用新的还原方法,达到较高的技术水平；开发国际新型拟除虫菊酯杀虫剂杀灭菊酯,其技术水平居国内领先。1981年,研制成乙胺丁醇缩合新工艺,采用先结出乙胺丁醇成品,再回收d—氨基丁醇的方法,其质量优于国外产品。1983年,维生素C二步发酵浓配方工艺研究及自控PH装置的应用取得突破。采用间歇加糖或流加糖方法,制取维生素C中间体α—酮基—L古龙酸,基质浓度从7％提高到12％,并采用国产PH自动控制装置；改进氯硝安定合成工艺,采用先硝化路线,由对硝基苯胺经5步反应制得,与国外文献对照解决了缩合、傅克二个关键反应,填补了国内空白。1984年,合成用于妇女更年期综合征的非甾体雌激素药泰舒,填补国内空白；维生素B₆采用恶唑法合成新工艺,以丙氨酸和草酸为起始原料,经共沸蒸馏脱水酯化制成N-乙氧草酰丙氨酸乙酯,在合适的环化剂作用下合成4—甲基—5—乙氧基—2—恶唑酸乙酯,然后再制得4—甲基—5—乙氧基恶唑,解决了维生素B₆生产技术中主要难题,使上海的维生素B₆产品在国际上具有竞争能力。1985年,研制成亚硝脲类抗癌药司莫司汀、非巴比妥静脉催眠剂依托咪酯和新一代皮质激素丙酸氯倍他索。1987年,改进磺胺甲基异恶唑萃取和浓缩工艺,采用先进设备和工艺流程,为国内首创。1988年,突破酮康唑工艺技术,其水平达国内领先。1989年,研制成抗肿瘤新药米托蒽醌盐酸盐,选用简短的合成路线,独创杂质分离方法,在抗肿瘤药工艺技术方面达到国际先进水平。1990年,研制成新型抗早孕药环氧司坦,其合成技术有较大突破,填补国内空白。

[上海第二制药厂采用二步法生产维生素C，图为发酵设备]

三、生物制药技术

30年代,上海开始研制和少量生产生物药物,有水解蛋白、肝注射液等。1956年,建立专业生化科研机构和生物制药厂后,生物制药技术才有较大的发展。1957年,研制成结晶胰岛素。在此之前,国内仅能生产一般无定形粉末状胰岛素。这项研究成果填补了国内生化药物的一项空白。其每毫克效价可达24个国际单位,剂型有普通、中效、长效3种。1958年,在原以动物内脏为原料提取药品的基础上,发展了从猪垂体中提取促肾上腺皮质激素的技术,以及从孕妇尿中提取HCG的技术。1960年,从猪垂体中提取催产素成功。次年,又成功提取垂体后叶激素。1964年,从兔肌肉中成功提取三磷酸腺苷(ATP)。1965年,以多肽合成工艺研制成国内第一个人工合成多肽类药增血压素,填补了国内多肽药物的空白。1969年,又以人工合成法研制成多肽药物催产素。该年,用发酵法研制成辅酶A；化学合成法研制成三磷酸腺苷。1973年,研制成抗癌药卤碱柞树。1974年,研制成用于治疗心肌疾病的新型生化药物环化腺苷酸(AMD)、双丁酰环化腺苷酸(DBC)。1975年,研制成以胰酶为原料,经735树脂提取、丙酮沉淀获得胰弹性酶的工艺。1979年,又研制成113-E树脂制取胰弹性酶的工艺,其收率比735树脂工艺提高5倍以上。1980年,研制成高纯度尿激酶。1981年,完成高纯度尿激酶制取工艺的研究,发展了尿制品生产技术。1982年,研制成胆固醇酶联试剂。这是国内第一个研究、开发、应用的酶诊断试剂,质量达到国际同类产品的水平。同年,对胰胆固醇酯酶开展研究,以牛胰脏通过生理盐水提取、磷酸钙吸附及洗脱等工艺得到部分提纯制品。研究确定提取条件、吸附条件、酶稳定性及稳定性的条件,最后用于血清标本总胆固醇含量测定,所得胆固醇酯酶可供组成三酶试剂盒。1985年,突破尿素酶的提取工艺,研制成试剂盒,供测定血及尿素氮之用,此项工艺技术填补了国内空白。1986年,改变胶原蛋白的制备工艺,制成产品的纯度达到国际水平；在基因工程技术应用上,研制成HCG单克隆抗体酶免疫诊断试剂盒。1988年,在开发多肽产品方面,研制成LRH类似物。1990年,研制成以动物血管为原料,经水解等工序,制得弹性蛋白肽的EP化妆水,在皮肤抗皱、润滑及弹力性等方面效果显著。

[上海生物化学制药厂用亲和层析法分离提纯蛋白激素]

四、药物制剂技术

解放前,上海仅有几种简单的制剂剂型。有以进口原料制成的针剂,由酚酞、乳酸钙、甘油磷酸铁等配伍制成的“百龄机”药片,液体的补力多和颗料状的康福麦乳精等等。解放后,随着原料药的迅速发展,制剂生产得到较大的发展。1956年,在针剂生产工艺上解决了乔托碘针剂中游离碘的问题和安瓿注射液剩余空气中的残氧量的测定。1959年,研制成混悬剂类干糖浆,填补了国内此剂型的空白。1962年,研制成肠溶片剂包衣新材料苯二甲酸醋酸纤维素。1963年,研制成功口服避孕片、小儿麻痹症糖丸活疫苗。1965年,研制成制剂新剂型气雾剂。该年,研制成双层、三层片剂工艺,解决了某些复方片剂的配伍禁忌问题,制剂技术开始有突破性的进步。1965年,从制造淀粉的副产品中提取玉米朊,研制成肠溶薄膜包衣片新剂型。1969年,研制成纸式片,不久口服避孕药、胃疡平、瘤可宁等产品均以新剂型的面貌出现。1975年,研制成由非离子型表面活性剂孟苯基聚乙二醇配以成膜材料聚乙烯醇组成的外用避孕膜,临床应用效果良好；研制成维生素A微囊生产新工艺,采用微囊复凝法,以A型明胶、桃胶为膜料,用蔗糖作保护层,解决了该产品易氧化变质的难题。此项工艺技术,当时国外文献未见报道。1976年,应用聚乙烯醇作硝酸甘油的成膜基质,制成硝酸甘油药膜新剂型。1977年,研制成分离精制的新材料过氯乙烯型弱碱性均质离子交换膜,此项成果在浓差扩散渗析的工业领域具有广泛的应用价值。1978年,提取中药万年青的有效成分制成注射液和膜剂；研制成用于注射剂生产的混合纤维素脂微孔滤膜,其性能接近国外同类产品水平。同年,在硫酸钡干燥混悬剂处方及新工艺研究上取得进展。在以上成功的基础上,纸膜剂、干糖浆剂、气雾剂、透明乳剂、软胶囊剂迅速得到开发。1979年,研制成新型药用肠溶薄膜包衣材料聚甲基丙烯酸树脂乳胶液,在缩短片剂生产工时、提高质量、降低制剂成本方面体现了薄膜包衣材料研究的新水平。1981年,改进气雾剂制剂技术,在原有二相气雾剂研究基础上,改进工艺,研制成三相混悬型气雾剂。1982年,研制成药用聚氯乙烯(PVC)无毒透明硬片,用于固体药品和某些食品包装,使片剂包装装潢有较大的进步,其质量指标与联邦德国、日本等国同类产品接近。同年,研制成羟丙基甲基纤维素(HPMC)。该产品为美国、日本、英国等国广泛使用的药用辅料,大量应用于片剂等薄膜包衣,是百年来片剂包衣的一大革新,也是混悬剂、膜剂、胶囊剂等应用的基本材料。上海在这一领域的突破,为国内填补了药用新型高分子材料的空白。1983年,研制成中药气相防腐剂,应用于书画保存效果良好。1984年,新剂型药膜制剂经近10年的研究,在成膜材料和生产工艺上有了突破。药膜制剂是药物溶解或均匀分散在成膜材料中,经机械加工成型的膜状药物制剂,系国内外发展的新剂型。上海在口服、舌下给药药膜应用上开发了安定膜、奋乃静膜等多种膜剂。此后,随着制剂品种结构改变,中外合资企业投产,进口制剂逐年增加,药用辅料发展,制剂包装出现单片包装、疗程包装、塑料复合包装和铝塑复合包装,上海制剂技术进一步发展。1985年,采用间三氟甲基苯乙腈为原料,研制成食物抑制剂,治疗单纯性肥胖病的药物芬氟拉明片。同年,研制成壬苯醇醚外用杀精药膜,质量达USP(NF)标准；研制成药用聚丙烯/聚乙烯复合膜；研制成维生素A微囊新工艺,此工艺将维生素A、抗氧化剂的油溶液与胶质辅料的水溶液制成O/W乳剂,经喷雾直接制成微囊,填补了国内空白。1986年,研制成透皮控释新剂型硝酸甘油控释贴片。同年,研制成药用油墨,应用于片、丸、胶囊等剂型的生产。1988年,引进日本田边制药株式会社技术,采用溶融法制成溶融控释片盐酸地尔硫　(恬尔心)。次年,胃溶性薄膜包衣材料Ⅳ号丙烯酸树脂的研究达到国外同类产品水平。1990年,研制成全胃肠外营养制剂；高效维生素E制剂；膜孔技术控释片；贮库膜式结构控释贴膜等新剂型。在消化道滞留及胃内漂浮制剂的研究中,采用亲水性凝胶型新材料制成漂浮型控释片,达到国际80年代后期的先进水平。

1952～1990年上海化学制药科技项目获奖

1952～1990年,上海化学制药工业科技获奖354项,其中国家级105项,部委(总局)级125项,市级124项。

荣获国家级创造发明奖情况表

序号	获奖项目	获奖名称等级	获奖年份	获奖单位
1	用镜检菌丝的生理控制法以葡萄糖母液生产青霉素的工艺	国家科委创造发明奖	1958	上海第三制药厂
2	甾体皮质激素醋酸可的松	国家创造发明奖	1959	中国科学院有机化学研究所，上海医药工业研究所，上海通用药厂
3	异菸肼新工艺—异菸酸与水合肼直接缩合	国家科委创造发明奖	1964	上海信谊药厂
4	固定化细胞制备6—氨基青霉烷酸新工艺	国家发明三等奖	1980	上海第三制药厂，中国科学院上海生物化学研究所，上海医药工业研究院
5	高纯度尿激酶的制造方法和人尿激酶抽提吸附装置	国家发明二等奖	1982	上海医药工业研究院
6	华山200型医工78型硫酸钡干燥混悬剂新处方及新工艺	国家科委发明三等奖	1982	上海第一医学院华山医院、上海医药工业研究院，上海马陆制药厂
7	哌甲酯	国家发明四等奖	1982	上海医药工业研究院实验药厂
8	非手术绝育药物复方苯酚糊剂	国家科委发明三等奖	1983	上海医药工业研究院，上海第二医学院附属新华医院，上海信谊药厂
9	联苯双酯	国家科委发明三等奖	1983	中国医科院药物研究所，上海第十五制药厂，北京市公安医院，中国医科院首都医院
10	N·N—二乙基硫辛酸胺（206）	国家发明三等奖	1984	湖南医药工业研究所，59172部队，上海医药工业研究院，上海第六制药厂，中国人民解放军第二野战医院，解放军307医院，北京化工厂，青海第二人民医院，安阳医院
11	抗矽—14（磷酸喹哌）	国家发明三等奖	1984	上海医药工业研究院，上海市劳动卫生研究所，湖北省卫生防疫站等
12	维生素B6恶唑法合成新工艺	国家发明三等奖	1984	上海医药工业研究院

荣获全国科技进步与科技成果奖情况表

序号	获奖项目	获奖名称等级	获奖年份	获奖单位
13	抗菌素重大技术改进－提炼精制工艺	全国科学大会奖	1978	上海医药工业研究院，华北制药厂，上海化工学院，南开大学
14	促肾上腺皮质激素	全国科学大会奖	1978	上海医药工业研究院，上海生物化学制药厂
15	天花粉针剂	全国科学大会奖	1978	上海医药工业研究院，上海生物化学制药厂，上海天花粉会战组
16	硝酸甘油膜	全国科学大会奖	1978	上海医药工业研究院，扬州制药厂
17	哌喹	全国科学大会奖	1978	上海医药工业研究院，上海第十四制药厂，上海第十一制药厂，59170部队，广东、云南、五二三现场试用组
18	N.N——二乙基硫辛酸胺（206）	全国科学大会奖	1978	湖南医药工业研究所，59172部队，上海医药工业研究院，上海第六制药厂，解放军第二野战医院等
19	噻替哌	全国科学大会奖	1978	上海第十三制药厂，上海医药工业研究院
20	结晶胰岛素	全国科学大会奖	1978	上海医药工业研究院
21	促肾上腺皮质激素（ACTH）	全国科学大会奖	1978	上海医药工业研究院
22	苯醇醚外用避孕膜	全国科学大会奖	1978	上海医药工业研究院，上海第九制药厂
23	维生素C生产工艺重大技术革新	全国科学大会奖	1978	北京医药工业研究院，上海医药工业研究院，东北制药总厂，北京制药厂，上海第二制药厂
24	先锋霉素	全国科学大会奖	1978	上海第三制药厂，中国科学院抗菌素所，上海医药工业研究院
25	苯甲异恶唑青霉素钠	全国科学大会奖	1978	上海医药工业研究院，上海第三制药厂，太原制药厂
26	6—氨基青霉烷酸（6—APA）	全国科学大会奖	1978	上海医药工业研究院，上海第三制药厂，太原制药厂，华北制药厂
27	抗菌素生产重大技术改进——菌种选育	全国科学大会奖	1978	上海医药工业研究院，华北制药厂，上海第三制药厂，上海第四制药厂
28	先锋霉素Ⅳ（头孢立新）	全国科学大会奖	1978